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原创 代丝雨 奇点网 2020-12-18

说起这几年最火的抗衰老元素，那非NAD+莫属——当然，这其中有部分要“归功于”天价却一瓶难求的保健品NMN。

NAD+，也就是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，是一种氧化还原辅酶，与能量代谢密切相关，在很多研究中都有发现，随着年龄的增长，NAD+水平会逐渐降低，而恢复NAD+水平有助于缓解年龄相关的功能障碍。

所以补充NAD+就成了抗衰老的大热门。

我们现在对NAD+到底是怎么来的已经了解得比较透彻了，NMN正是诸多NAD+前体中的性价比之选。但是，NAD+为什么会随着年龄增长消失呢？

近期，《自然·代谢》杂志同期发表了两篇论文，为我们揭开了NAD+消失之谜。原来，在衰老组织中，由衰老细胞导致的慢性炎症会诱导M1巨噬细胞中的CD38表达，而CD38正是减少NAD+合成、促进NAD+降解的关键。

通过senolytics药物消除衰老细胞，则能显著提升NAD+水平。

看来我们又找到了一个新的抗衰老靶点，CD38！

其实之前就有科学家发现，CD38的表达与NAD+水平存在相关性，不过其中有一个令人百思不得其解的问题：大部分CD38位于细胞膜，它的催化位点朝向细胞膜外，而NAD+则主要存在于细胞内部，CD38到底是怎么影响NAD+水平的呢？这个问题被科学家们称作“CD38的拓扑悖论”。

另一方面，CD38主要表达于免疫细胞中，而众所周知，衰老会带来广泛的慢性炎症，炎性反应很可能会激活免疫细胞，导致衰老组织中CD38的积累。

研究者对小鼠的组织进行了分析，发现在衰老动物的肝脏和白色脂肪组织中，出现了大量的CD38富集，而这些CD38主要来源于促炎的M1巨噬细胞。

衰老组织中存在大量的CD38

当研究者尝试通过脂多糖（LPS）诱导炎症表型，果然发现了CD38+炎性细胞浸润白色脂肪组织，并导致了NAD+和它的前体NMN水平的下降。如果提前敲除CD38基因，则不会导致NAD+水平的变化。

同时，将衰老细胞和巨噬细胞共同培养，则能够显著提升CD38的表达和活性。通过药物抑制衰老细胞相关分泌表型（SASP），则能够在体内降低组织内的CD38水平，并逆转NAD+水平的下降。

由此可见，是细胞的衰老诱导了CD38+巨噬细胞的浸润和CD38表达的增加，并导致了后续NAD+的减少。

LPS可诱导CD38依赖性的NAD+/NMN水平降低

那么CD38是如何让NAD+减少的呢？

正如前文所述，CD38的催化结构与NAD+身处“两个空间”，很显然它并不主要直接作用于NAD+，所以研究者们猜测，CD38很可能是与胞外的NAD+前体们存在一些关系，使得NAD+的生物合成减少。

有趣的是，实验结果显示，在细胞内存在的少量CD38已经足以调节胞内NAD+的水平，而CD38同时还作用于胞外的NMN，阻止细胞对NMN的利用，而且这种作用仅与NMN有关，不影响其他的NAD+前体。

使用CD38抗体治疗，则可以将老年小鼠白色脂肪组织内的NAD+水平提升到与年轻小鼠类似的水平，简直非常神奇。如果同时补充NMN，NAD+水平还能够得到进一步的改善。

CD38抗体和补充NMN可以提升年老小鼠NAD+水平

当然了，根据数据，CD38并不是唯一的调控NAD+水平的通路，不过从目前来看，它是很有潜力的一个“治疗衰老”的靶点~
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