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翻译 By 刘承宇 车姗姗 郑彦东 左越晟
美国斯坦福大学医学院Glenn衰老生物学中心的Thomas A. Rando和Tony Wyss-Coray教授 于2021年1月14日合作发表在Nature Aging上的标题为“Asynchronous, contagious and digital aging”的综述文章，对这些问题进行了回答。 该文章系统的论述了在整个生命周期中，细胞、组织、个体以及物种的衰老速度在时间和空间上的变化差异，揭示了衰老的复杂性。快跟着小编一起来看看这些关于衰老的逸闻趣事吧！ ==摘要== 先前研究表明，生物体的衰老通常表现为器官和组织功能稳定、持续地下降。 然而，近期的研究表明，在生命周期中，衰老的速率会发生时间和空间上的变化。 本文中，作者从潜在细胞变化的角度解析了这些时空差异。某些组织中的细胞可能会提前衰老并释放信号，通过自分泌和旁分泌作用来促进其他细胞的衰老，从而成为机体衰老的驱动力之一，并导致组织之间衰老过程的异步性。 随着细胞不断地适应新的稳态环境，细胞衰老至少可以部分地看作一个量化的过程，作者称此过程为“数字衰老”。 组织功能随年龄增长而下降可能是由于潜在数字衰老事件的累积。无论是否可以数字化，细胞的衰老在生物体内或同种生物之间都表现出时间和空间上的不均衡性。更先进的系统学分析和单细胞技术将完善我们对细胞和组织衰老的理解，以及这些过程是如何共同导致机体衰老的复杂性的。 关于衰老理论试图解释为什么我们会变老，其概念在数十年间不断发展，从遗传论和决定论发展为更深层次的生理学和适应性的理论。当前，被普遍接受的理论包括突变的逐渐积累、拮抗多效性以及“终将死亡”的体细胞和“长生不老”的生殖细胞之间的生理“博弈”（框 1）。 这些理论为理解衰老过程提供了基础，即衰老过程是遵循自然选择调控的。但是，这些理论并没有完全诠释个体内部衰老速度的变化（图1）。基于此，作者将讨论衰老研究中的挑战以及一些近期的发现，这些发现着重于个体衰老的特征而不是物种整体的衰老。 在本文中，作者将衰老定义为伴随多细胞生物老化，细胞、组织和生物体表型的变化过程。 具体而言，这一生命阶段出现在发育时期和出生后生长时期以及成年后与生殖成熟相关的相对稳态时期之后，结构和功能的衰退是这一生命阶段的特征。 这三个阶段包含在老年科学领域的范畴内，对人类来说，其特征还包括与年龄相关的疾病（包括癌症、心血管疾病和神经退行性疾病）发病率的急速上升。尽管衰老在晚年才会出现相关的表征，但它潜在的细胞和分子基础早已发生变化。 虽然这个观点还存在争议，但是至少某些分子在早期就开始发生变化，甚至部分变化在发育过程就开始积累。然而，只有从衰老的时间点回溯之前的生命历程，这些分子事件才可被认为是衰老表型的潜在基础，而所有这些分子事件在几乎不衰老的生物中也会发生。因此，由于存在各种因素的相互作用，目前尚无统一的细胞衰老分子理论基础。在本文中，作者并没有试图严格地定义衰老及其潜在原因或是潜在变化发生的时间（框 2）。 作者主要关注在个体水平上衰老的表征如何反映组织衰老速度在时间和空间上的变化，以及它们是如何由从前未提及的细胞衰老相关特征所引起的。 ==寿命和衰老==
人们对个体衰老的决定因素了解有限，原因之一是衰老和长寿的研究严重依赖于模式生物。在模式生物中，寿命（而不是衰老本身）一般作为主要的研究重点和基准。由于许多短寿命模式生物被用于研究以及方法的相对简便性（简单地计算存活的动物数量与死亡的动物数量），对一个物种的寿命决定因素的研究一直颇有成效。这样的研究使人们对影响某些物种平均寿命和最长寿命的基因、药物及环境因素（包括饮食）的认识不断增加。
相比之下，找到导致物种中某些个体加速衰老和另一些个体延缓衰老的决定因素更具有挑战性。寿命是一种衡量衰老影响的指标，但当个体衰老时，寿命的决定因素与衰老速度的决定因素不同。此外，寿命的相关研究是在实验室条件下进行的，这些条件的保护作用会延长衰老周期，这使得许多因衰老伴随的功能下降导致个体死亡的风险被降低。因此，测量寿命至少在很大程度上不能正确地反应出衰老的进程，例如，仅从一个人的死亡记录无法提供有关其过去几十年的身体机能信息。虽然衰老与寿命之间显然存在相互关系，但它们并没有密不可分的联系。在秀丽隐杆线虫中的研究结果表明，遗传干预措施可以在不改变相关的衰老表型的情况下延长寿命。因此，必须更多地使用衰老本身的定量方法（即所谓的生物学标记）来分析生物衰老表征背后的复杂过程。此外，对衰老的定量测量方法的发展，可以加快关于减缓包括人类在内的长寿物种衰老速度的研究。而对长寿物种的衰老研究极其困难并且成本昂贵。这就引出了“衰老速度”这一概念。
==衰老进化理论==
正如著名的遗传学家和新达尔文主义进化理论家Teodosius Dobzhansky在其1973年的论文标题中所言，“如果不从进化论的角度来解释，那生物学中的任何问题都将没有意义”。所有的现代衰老进化理论都基于这么一个假设：衰老特征在很大程度上处于进化选择压力之外。其理论依据是：由于在野外非自然死亡的因素极多，自然选择的力量将随着年龄增长而减弱。所以，问题的关键就在于如何将衰老的特征归因于进化过程（至少在理论上），来解释这些衰老特征存在的原因。一些早期的理论提出：衰老是在基因层面被编程的，而衰老在某种程度上是适合该物种的。然而，由于没有足够的证据，这种观点已经日趋没落，后续的理论从自然选择层面和非自然选择层面提出了许多对衰老表型的合理解释。
由Medawar提出的突变积累理论（the mutation accumulation theory），其假设突变在世代间积累，并且这些突变在生长发育期间和成年早期并不造成显著影响（也正因为此，这些突变不受自然选择压力的影响），而在繁殖期后，这些突变带来的有害的影响开始显现。由Williams提出的拮抗多效性（the antagonistic pleiotropy theory）是对在生命周期晚期基因表达将产生有害影响这一观点的补充和扩展。多效性是指一个基因可以控制多个性状，而部分基因在生命周期的早期和晚期表现为不同的性状。该观点认为，这些基因表达的有害效应并非随着个体的衰老而增加或其只在生命周期的后期才开始显现，而实际上是因其在生命周期早期发挥的有利作用而被选择。Williams本人提出了一个理论实例：突变可能在发育过程中促进骨骼钙化，但在不同的体细胞环境（即衰老的个体）中，则会导致动脉结缔组织的钙化。Kirkwood的一次性体细胞理论（the disposable soma theory）从生理学的角度提出了一种观点：即有机体能够将其自身资源的分配用于繁殖或维持体细胞的过程（例如，生长、稳态平衡和营养物储存等），生物体的寿命长短，是为生殖细胞的存续而服务的，机体寿命是生命用来实现这一目的的筹码。从这个意义上讲，一次性体细胞理论并非纯粹的遗传学理论，该理论也不通过基因组突变或特定等位基因的作用来解释细胞和组织的衰老。尽管先前的理论也将生殖与维持体细胞作为衰老中的不同情况进行考量，一次性体细胞理论直接将生殖纳入资源分配等式的重要组成部分，这一点仍是十分具有开创性的。该理论认为存在着更广泛意义上的支持体细胞维持的遗传程序，这些遗传程序的运行受阻，也意味着衰老表型的出现。当然，这些遗传程序的受阻在不同物种间具有不同的模式，并与环境和将资源分配给生殖与体细胞维持的需求息息相关。
